本研究聚焦于横纹肌溶解症引发的急性肾损伤（AKI）这一临床挑战，深入探讨了巨噬细胞外陷阱（METs）在此过程中的关键作用。我们首次揭示了血小板激活诱导巨噬细胞释放METs、进而加重AKI的全新机制，并发现这一通路的潜在治疗手段，为横纹肌溶解症引发的AKI治疗开辟了新思路。

肌溶解是一种严重的综合征，由骨骼肌损伤引起，导致受损肌细胞的降解产物进入全身循环。肌损伤通常由剧烈运动、肌肉缺氧或药物滥用造成，可能引发致命的并发症，如急性肾损伤（AKI）。肌溶解及其AKI并发症在压榨综合征中同样可能出现，压榨综合征常见于自然灾害（如地震）和人为灾害（如战争和恐怖主义）受害者。人们认为，受损肌肉释放的肌红蛋白可能触发这种AKI形式的肾功能障碍。尽管近期有研究将巨噬细胞与肌溶解引起的AKI的疾病病理联系起来，但具体分子机制仍不明确。

在本研究中，我们的成果显示，在肌溶解小鼠模型中，巨噬细胞释放由DNA纤维及颗粒蛋白组成的细胞外陷阱（ETs）。在肌溶解期间，由坏死肌细胞释放的血红蛋白激活血小板，从而增强巨噬细胞METs的生成，这一过程通过增加细胞内活性氧（ROS）的产生和组蛋白去精氨酸化实现。我们首次报告了METs与血小板在肌溶解引起的AKI中作为肌红蛋白衍生血红蛋白感应器的意外作用。这一机理的发现可能成为治疗该疾病的靶点。

在研究方法方面，我们通过小鼠模型构建横纹肌溶解症，采用甘油注射诱发肌肉损伤，观察其对肾脏的影响，并结合基因敲除技术（如PAD4基因敲除小鼠）以及药物抑制剂（如CLA），分析不同处理组小鼠的肾脏损伤指标，以探究METs在病理过程中的作用。其次，我们进行了细胞类型耗竭实验，分别耗竭巨噬细胞、中性粒细胞和血小板，以明确这些细胞在横纹肌溶解症引发的AKI中的具体贡献。此外，我们利用免疫组化和免疫荧光染色技术，对小鼠肾脏组织进行染色，检测METs的存在与分布，并分析其与肾脏损伤区域的关系。最后，我们开展体外细胞实验，培养THP-1单核细胞系并诱导其分化为巨噬细胞，以模拟血小板激活及METs形成过程，探究不同干预对METs形成的影响。

研究结果表明，METs在横纹肌溶解症引发的AKI中起到关键作用。在肌溶解模型小鼠肾脏中，METs以无定形DNA结构形式存在，并与citrullinated histone H3（CitH3）共定位，且仅在肾小管出现。与野生型小鼠比较，PAD4基因敲除和经过PAD抑制剂CLA处理的小鼠，其AKI指标（如血清肌酐和血尿素氮）显著降低，且肾脏损伤程度减轻。此外，巨噬细胞与血小板协同作用，均能显著减轻肾脏损伤，而中性粒细胞的耗竭则未见明显效果。研究显示，血小板激活后与巨噬细胞上的Mac-1受体结合，从而触发ROS生成及组蛋白去精氨酸化，促进METs形成。

针对潜在治疗策略的研究发现，血色素结合蛋白（hemopexin）能有效抑制NET及MET形成，减轻AKI损伤。同时，乳铁蛋白（Lf）在体外实验中显著减少血小板诱导的MET形成，并在体内实验中预防了甘油诱导的肾脏损伤。综上，本研究首次揭示了METs在横纹肌溶解症引发的AKI中的关键作用，明确了血小板激活、巨噬细胞参与及ROS、PADs在METs形成中的重要性。研究证实了巨噬细胞和血小板之间的协同作用，并为横纹肌溶解症引发的AKI提供了新的治疗思路，如针对这一通路的干预可能成为新的治疗策略。未来将进一步开展临床试验，验证这些潜在疗法的效果及安全性，为横纹肌溶解症患者带来新的选择。

本研究特别感谢俄罗斯专享会294及Athens Research & Biotechnology对本研究的支持，提供了血色素结合蛋白，并帮助我们揭示了hemopexin在肌红蛋白诱导的急性肾损伤中的潜在保护作用。这些研究成果为今后的研究和临床实践提供了重要的理论基础。

总之，面对横纹肌溶解症引发的AKI，我们将积极探索相关机制，努力开发新的诊疗方案，为患者提供更好的医疗服务。