与其他癌症类型相比，肝癌，尤其是肝细胞癌（HCC）的发病率明显偏高。由于早期阶段的HCC通常无明显症状，大部分患者在确诊时已处于晚期。目前尚缺乏有效的早期监测策略来鉴别肝细胞癌，因此，寻找与HCC相关的预先诊断生物标志物显得尤为重要。

2024年8月，来自美国布莱根妇女医院的研究团队在《Journal of the National Cancer Institute》上发表了一项名为“Pre-diagnostic plasma proteomics profile for hepatocellular carcinoma”的研究，利用SomaScan平台，对总计108名HCC患者和对照组的血浆蛋白进行靶向高通量检测，并确定了56种潜在的肝细胞癌生物标志物。基于这四种蛋白的分析，研究团队建立了一个预测模型，展现出更高的预测性能。

研究材料

本研究基于护士健康研究（NHS）和卫生专业人员随访研究（HPFS）两个队列中的54对HCC患者及匹配的无肝病对照的血浆样本，同时借助英国生物样本库制药蛋白组学项目（UKB-PPP）进行验证。

技术路线

1. 识别与HCC相关的诊断前差异表达蛋白。
2. 对识别出来的失调蛋白进行系统生物学分析，寻找与HCC发生相关的生物学机制。
3. 通过ELISA对选定的蛋白质进行验证。
4. 利用Olink技术对独立选择的蛋白进行验证。

研究结果

1. 鉴定与HCC相关的差异表达诊断蛋白

在NHS/HPFS队列中，通过SomaScan分析1305个蛋白，发现121个蛋白在HCC组与非HCC组中存在显著差异。尽管样本量的限制影响了结果的统计显著性，但在这121个蛋白中，有56个在HCC患者中表达上调。

2. 系统生物学分析

为为进一步了解HCC相关的生物学机制，研究团队对上述56个蛋白进行了IPA分析，发现这些蛋白主要与炎症反应、免疫功能、细胞活力、髓样细胞激活和活性氧合成相关。通过STRING数据库进行的PPI分析，构建了一个与蛋白质水解、细胞粘附、血管功能、代谢及免疫相关的互作网络。

3. 使用免疫测定进行蛋白质的验证与标志物模型构建

通过ELISA验证SomaScan的检测结果，Spearman相关系数范围在0.67到0.85之间，显示出两个检测平台之间的良好相关性。结果显示，CHI3L1、GDF15、SELE、IL1RN在HCC患者中表达上升，与HCC风险密切相关。通过逻辑回归模型的构建，整合上述四种蛋白后，模型的AUC为0.87，较传统基础模型有所提升。

4. 使用Olink对独立蛋白进行验证

在UKB-PPP队列的Olink结果中，四种蛋白均与HCC呈正相关。结合逻辑回归模型结果，这些蛋白的AUC可达到0.88，在肝硬化患者中也显示出对应的表达差异。

结论

本研究通过SomaScan高通量靶向蛋白质组学技术，筛选出了56种与HCC发展相关的血浆蛋白。四个已知与癌症相关的蛋白经过ELISA和Olink验证，显示其作为HCC早期预测标志物的潜力，有望显著提高现有经典模型的效果。

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